沙龙干货 | 注射剂相容性研究与元素杂质研究关键技术的考量
NO.18
YEEHONG SALON
亦弘五周年沙龙系列活动的第二期沙龙围绕“注射剂相容性研究与元素杂质研究关键技术的考量”的主题展开，霍秀敏老师（亦弘商学院课程主席/NMPA发布的相容性研究指导原则主要执笔人/ICH Q3D专家工作组成员）与特邀嘉宾以及业界同仁共同探讨交流了注射剂相容性研究和元素杂质研究中的关键问题。让我们一起重返现场，回顾本期沙龙精粹。
注射剂相容性研究和元素杂质研究是注射剂质量控制的重要内容，也是注射剂企业研发时最为困扰的问题。同时，随着CFDA/NMPA发布的相容性研究指导原则以及ICH Q3D在我国的实施，深入理解新的技术指南的科学内涵及科学原则，有效指导研发、提高研发效率，对于创新药及仿制药企业均至关重要。霍秀敏老师从药学（CMC）研究思路和质量控制策略出发，引出本期沙龙的主题，系统介绍了相容性研究和元素杂质研究的整体研究思路、风险评估的要素以及关键概念。以下整理自霍秀敏老师的分享内容。
一、注射剂相容性研究及元素杂质研究的基本思路
注射剂相容性研究和元素杂质研究属杂质研究范畴，主要影响药品的安全性。杂质研究的设计需紧贴CMC研发策略，“以终为始”进行质量研究，“以源为始”进行质量控制。
“以终为始”的质量研究，遵循质量源于设计的思路。首先需确认产品目标质量概况（QTPP）并识别影响QTPP 实现的因素，对这些因素的潜在风险进行分析评估，确定关键质量属性（CQAs），特别是影响有效成分释放或递送、药代动力学特征，以及安全性的属性。同时，需要基于对产品及工艺的理解，对物料及工艺过程进行研究。确认实现CQAs的关键工艺步骤及关键工艺参数（CPPs），设计并确认CPPs的控制方法和控制范围，研究确认关键物料属性（CMAs）、关键中间体质量控制要求。再加上设施、设备、环境、人员保障，最终获得质量稳定的产品。
“以源为始”的质量控制目的是确保持续稳定的获得设计要求的产品质量。质量控制是有计划的一系列的控制，其源于对当前产品、设备、物料和工艺充分理解下，确保工艺性能和产品质量。控制策略包括对输入物料（原料药、辅料、包装组件、容器等）的质量属性的控制，设施、设备和环境的良好运行和有效监控，良好的人员保障，同时包括过程控制（工艺参数、IPC/PAT、中间体），以及成品的质量标准。根据质量研究的结果以及风险发生的频率，明确质量控制的步骤（工序）、项目、方法、限度及监控的频率。
杂质研究作为质量研究的一部分，同样遵循质量研究和质量控制的逻辑。
二、注射剂的相容性研究
1.相容性研究的发展历史回顾
80年代后期，美国经口吸入与鼻用制剂（OINDP）工业界和监管机构意识到OINDP容器密闭系统组件可能在制剂产品中产生浸出物。90年代，OINDP生产商研究提出了检测、鉴定、报告浸出物及可提取物方案。1999年FDA发布《人用药品和生物制品包装用容器密闭系统工业指南》，对相容性研究提出了前瞻性的指导意见。2005年EMA发布《直接接触药品的塑料包装材料指南》，提出了包装资料的申报要求。但是，因未针对浸出物的安全性评估给出相关的阈值，使得相容性研究的浸出物评估遇到了极大的挑战。
2006年，产品质量研究学会（PQRI）浸出物及可提取物工作组以最高风险的OINDP为切入点，研究并提出了OINDP可提取物及浸出物研究的最佳实践推荐，该文件对相容性研究的试验设计以及相容性研究结果的评估均给出了具体的指导，使得相容性研究得以实施。2013年，PQRI肠外和眼用制剂（PODPs）浸出物和可提取物工作组将这种最佳实践理念用于大容量和小容量注射剂、眼用制剂。
2012年，CFDA在参考PQRI相关研究的基础上，起草发布了《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》；2015年，又发布了《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）》；这二个指导原则均是针对注射剂。2018年，NMPA起草发布了《化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则（试行）》。
通过对相容性研究发展历程的回顾，提示研发人员要及时跟进相关的研究进展，特别是对浸出物毒性认识的不断深入，相容性评估标准及安全阈值也在不断的更新。
2.相容性研究需要考虑的内容
注射剂的相容性主要包括：与包装系统（材料/组件/容器）、生产设备及生产器具，以及与给药器具的相容性。也就是在药品生产、贮藏及使用过程中，与药品接触的材料均需考虑与药品的相容性。
相容性研究的内容主要包括以下几个方面：
材料/组件/容器的选择及合规性确认
相容性研究试验设计
相容性研究所用方法及方法验证
相容性研究结果分析及评估
相容性研究报告
每个环节的要点如下：
对于相容性研究的设计，研究人员应以keep up with 的理念，及时追踪相关研究及指南更新情况，依据材料与药品接触的实际情况，以制剂质量要求为导向，以原辅包为支撑，结合给药途径、剂型的物理状态、接触材料的风险评估进行设计。
三、元素杂质研究
1.元素杂质研究的发展历史回顾
元素杂质研究的发展主要涉及以下指南：
USP <232> 对15种元素，针对不同给药途径（口服、注射、吸入）给出了每日允许暴露量（PDE）。
2008年EMEA发布《Guideline on the Specification Limits for Residues of Metal Catalysts or Metal Reagents》对14种金属元素进行了三级分类，并针对不同给药途径（口服、注射、吸入）给出了每日允许暴露量（PDE）（2002年仅针对金属催化剂，2008包括了金属试剂）。
2014年ICH Q3D《Impurities: Guideline for Elemental Impurities》对24种元素基于科学及风险的考虑，根据引入的潜在风险，对元素杂质进行了3级分类：1, 2A, 2B, 3，同时提供了口服、注射、吸入途径每日允许暴露量（PDE）和其推导过程。
需要注意的是，ICH Q3D中的24种元素是已经协调了的，没有协调的元素杂质的PDEs，可参考相应监管机构的指南。例如：EMEA在2008年发布的《Guideline on the Specification Limits for Residues of Metal Catalysts or Metal Reagents》，其中铁和锌并没有在ICH Q3D中描述。
2.元素杂质的安全性评估与风险性评估
元素杂质不同途径的PDEs是基于安全性的评估，而可接受限度则可以综合可接受的风险进行评估；例如，间歇给药、短期给药，危及生命、不能满足治疗需要、罕见病等。
四、现场讨论
在霍老师的主持下，沙龙特邀嘉宾和与会人员结合研发中实际遇到的问题，围绕相容性研究和元素杂质研究进行了讨论，分享了观点。小编节选部分精彩讨论，分享给大家。
1.相容性试验设计需要考虑的科学要素
首先相容性试验的设计要考虑药品在生产、贮藏及使用过程中全部环节。
其次，要找准产品的特性特点和最终使用的实际情况，以终为始进行试验设计。在试验开始前，注重全方面的信息收集，包括包装材料、组件、容器的配方及工艺信息，药品处方、工艺、贮藏条件、规格，给药途径、临床使用器具、每日最大临床使用剂量等信息。根据信息，最终拟定提取试验、模拟提取试验/迁移试验、吸附试验等相容性研究试验方案。试验方案的设计，特别关注取样的设计，减少试验环节引入的误差等。
最后，要保证数据的可靠性和可溯源性。
2.如何建立元素杂质的控制策略
元素杂质的控制是对整个体系的控制，需要并从安全性和科学性考虑。建立杂质元素的控制策略应基于对原料药、辅料等物料，工艺过程，包装材料，组件，容器，设备，生产器具、制备用水等可能引入的风险的理解，以及对实测结果的分析。元素杂质的影响因素较多，对监测环节的把控需要基于药品本身的特性（例如本身含醇或pH值特殊等），有重点的进行监测。
3.“4+7” 政策实施后，企业更加关注成本，如何在保证产品质量和安全性的前提下，更好的控制研发和生产成本。
在材料选择方面，企业可对日常使用的供应商的关键质量参数建立数据库，注重日常积累进行知识管理，加强质量管控，为药物研发提供良好基础。
企业研发要从控制策略入手，根据产品特点及科学考虑，做好研发时间与研发成本的把控。在风险控制方面，不能过于放大安全系数，需结合自己的产品定位进行科学考量。相容性研究与元素杂质研究开展前，首先要做好风险评估，找到风险控制要点，针对性把控杂质引入的风险环节而非全部环节，进而降低成本。
监管部门的科学性的引领也至关重要，以患者为核心的质量和安全，基于科学和风险的审评理念和技术要求可以有效引导企业针对性的开展研发工作。
小 结
研发人员在进行相容性研究和元素杂质研究时要注重信息的收集，学习各指导原则对相关研究的要求的同时，注重对指南科学理念的理解。相容性研究贯穿于药品研发、生产、贮藏、临床使用全过程；元素杂质研究需要从原辅料等物料、包装材料/组件/容器、生产设备/生产器具、制备用水等方面考虑引入的风险。注射剂相容性和元素杂质研究的试验方案设计要从源头开始思考，并基于风险进行设计；在控制策略方面，对从业人员的风险评估能力提出了更高的要求。
本期沙龙由成都苑东生物制药股份有限公司冠名支持。
以上图片均引自霍秀敏老师在第十八期沙龙——“注射剂相容性研究与元素杂质研究关键技术的考量”的PPT。
针对注射剂开发的关键要素，包括相容性研究、元素杂质研究等内容，学院将在6月份开设“注射剂药学研究与控制策略”课程（点击查看课程信息）进行更深入和系统的介绍。
亦弘五周年沙龙系列活动持续进行中，敬请期待下期精彩！